Рассматривал Клуни и вариант журналистской карьеры, однако судьба распорядилась иначе. После роли в так и не вышедшем на экран фильме своего двоюродного брата Мигеля Ферреа, понимает, что карьера киноактера - именно то что ему нужно. Приняв решение - во что бы то ни стало добиться успехов на актерском поприще, в 1982 году перебирается в Лос-Анджелес, где в течение года предпринимает безрезультатные попытки получить хоть какую-нибудь роль. Источника дохода в этот период у актера не было, ночевал в квартире одного из своих друзей, но руки не опускал. Бесконечные пробы приносят несколько ролей в пилотных сериях нескольких сериалов, которые не получили продолжения.

Уверенный в том что упорство и труд залог успеха актер продолжает искать. И вскоре находит роль в телевизионном сериале «Скорая помощь» (1994 - 2008). Сериал пользуется огромной популярностью не только в Америке, но и во многих других странах мира. Менее года спустя с момента выхода первой серии, Клуни по праву называли звездой мировой величины. К актеру поступают десятки интереснейших предложений, в числе которых оказывается и главная роль в фильме неповторимого Квентина Тарантино - «От заката до рассвета» (1996). Отказаться сыграть вместе с Тарантино в его же фильме было бы большой глупостью, а Клуни человек далеко не глупый... блестящая актерская работа в роли уравновешенного напарника неуравновешенного героя Тарантино, приносит Клуни четверть миллиона долларов и миллионы новых поклонников.

Звезда Клуни засияла на Голливудском небосклоне, гонорары актера росли с огромной скоростью. Так за главную мужскую роль в картине «Один прекрасный день» (1996) он получает 3 миллиона долларов, а за одну из главных в картине «Бэтмен и Робин» (1997) уже 10 миллионов. Картины с участием актера продолжают выходить одна за другой, наибольший успех имеют: «Тонкая красная линия» (1998), «Идеальный шторм» (2000), «11 друзей Оушена» (2001), «Невыносимая жестокость» (2003), «12 друзей Оушена» (2004) и «13 друзей Оушена» (2007) и «После прочтения cжечь» (2008).

Личная жизнь актера, получающего сегодня по 20 миллионов долларов за картину, и неоднократно признаваемого самым сексуальным мужчиной планеты, как того и следовало ожидать довольно насыщенна. Несколько лет прожил в браке с актрисой Талии Бэлсам, развелся в 1992. На его счету непродолжительные романы с такими красавицами как модель Синди Кроуфорд, актрисами Джулией Робертс, Рене Зеллвегер, Келли Престон и другими. Однако жениться актер категорически не планирует, как и заводить детей, в подтверждение своих слов о том что он никогда не женится, он поспорил на 100 тысяч долларов со своей подругой актрисой Мишель Пфайффер.

Фильмография
The Fantastic Mr. Fox (2009)
Leatherheads (2008)
После прочтения cжечь / Burn After Reading (2008)
Ocean`s Thirteen (2007)
Майкл Клейтон / Michael Clayton (2007)
Хороший немец / The Good German (2006)
Доброй ночи и удачи / Good Night, and Good Luck. (2005)
Сириана / Syriana (2005)
Ocean`s Twelve (2004)
Дети шпионов 3: Игра окончена / Spy Kids 3-D: Game Over (2003)
Невыносимая жестокость / Intolerable Cruelty (2003)
Confessions of a Dangerous Mind (2002)
Solaris (2002)
Welcome to Collinwood (2002)
Дети шпионов / Spy Kids (2001)
Одиннадцать друзей Оушена / Ocean`s Eleven (2001)
O Brother, Where Art Thou? (2000)
Взрыв / Fail Safe (2000)
Идеальный шторм / The Perfect Storm (2000)
South Park: Bigger Longer & Uncut (1999)
Три короля / Three Kings (1999)
Out of Sight (1998)
Тонкая красная линия / The Thin Red Line (1998)
South Park (1997)
The Peacemaker (1997)
Бэтмен и Робин / Batman & Robin (1997)
Curdled (1996)
Один прекрасный день / One Fine Day (1996)
От заката до рассвета / From Dusk Till Dawn (1996)
Друзья / Friends (1994-2004) (сериал)
Скорая помощь / ER (1994-2009) (сериал)
Sisters (1993-1994) (сериал)
The Building (1993)
The Harvest (1993)
Without Warning: Terror in the Towers (1993)
Bodies of Evidence (1992-1993) (сериал)
Unbecoming Age (1992)
Baby Talk (1991)
Rewrite for Murder (1991)
Knights of the Kitchen Table (1990)
Sunset Beat (1990)
Sunset Beat - 1 episode (1990)
Red Surf (1989)
Return of the Killer Tomatoes! (1988)
Roseanne (1988-1991) (сериал)
Мерфи Браун / Murphy Brown (1988-1998) (сериал)
Bennett Brothers (1987)
Predator: The Concert (1987)
Return to Horror High (1987)
Combat High (1986)
Hotel (1986)
Throb (1986)
Crazy Like a Fox (1985)
Street Hawk (1985)
The Facts of Life (1985-1987) (сериал)
Золотые девочки / The Golden Girls (1985-1992) (сериал)
E/R (1984-1985) (сериал)
Hunter (1984-1991) (сериал)
Riptide (1984-1986) (сериал)
Она написала убийство / Murder, She Wrote (1984-1996) (сериал)
Centennial (1978)